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治愈癌癥、幫助器官移植 基因剪刀真能做到嗎

放大字體  縮小字體 發布日期:2020-01-15 20:12:13    瀏覽次數:87
導讀

治愈癌癥、幫助器官移植 基因剪刀真能做到嗎 張田勘 日前,美國《科學》雜志刊文展望了2020年可能成為頭條的十大科學新聞,其中一項吸引了很多人的眼球。文中認為,CRISPR基因剪刀治療癌癥等疾病的臨床

治愈癌癥、幫助器官移植
基因剪刀真能做到嗎

張田勘

日前,美國《科學》雜志刊文展望了2020年可能成為頭條的十大科學新聞,其中一項吸引了很多人的眼球。文中認為,CRISPR基因剪刀治療癌癥等疾病的臨床試驗將可能獲得突破,同時,運用CRISPR技術進行異種器官移植的人體臨床試驗有望在2020年啟動,解決如肝臟、心臟、角膜等器官的短缺問題。這對人類健康無疑是巨大的福音。那么,這樣的研究目前進展到了什么程度?前景到底怎樣?

什么是CRISPR基因剪刀

所謂CRISPR基因剪刀,簡單地說,就是用基因工程的手段,刪除、添加、激活或抑制人和其他動植物細胞中的目標基因。對于治療疾病而言,CRISPR基因剪刀通過修飾人類基因組中30億個字母序列中的錯別字,即致病基因,來治療多種疾病,尤其是遺傳疾病。

鐮狀細胞病、杜興氏肌營養不良癥、地中海貧血等都可以采用基因剪刀來治療。以鐮狀細胞病為例,研究發現,HBB和BCL11A基因位點都與鐮狀細胞病有關,并且已被確定為目標基因,如果用基因剪刀切除它們,或者關閉它們,就可以治療鐮狀細胞病。

美國《科學》雜志之所以預測2020年CRISPR基因剪刀可以在治療癌癥和器官移植中發揮巨大作用,是因為2019年的一些研究已經顯示了它的潛在效果。

美國研究用基因剪刀治療骨髓瘤和肉瘤

2019年11月,美國賓夕法尼亞大學腫瘤學教授愛德華·A·斯塔德莫爾博士帶領的研究團隊公布了其用CRISPR基因剪刀治療3名癌癥病人的結果。

這3名病人都已60多歲,其中2名病人是多發性骨髓瘤,另一名病人患的是肉瘤。他們都接受了傳統的手術、放化療,但不幸的是癌癥依然擴散了。于是,斯塔德莫爾團隊嘗試采用基因剪刀來編輯患者的T細胞,以治療他們的疾病。

多發性骨髓瘤是一種惡性漿細胞病,腫瘤細胞起源于骨髓中的漿細胞,漿細胞是B淋巴細胞發育到最終功能階段的細胞。肉瘤則是來源于間葉組織(包括結締組織和肌肉)的惡性腫瘤,多發生于皮膚、皮下、骨膜及長骨兩端。對于這兩種癌癥,都可以采用增加病人體內T細胞的方式來讓T細胞直接殺滅腫瘤細胞。

斯塔德莫爾先從患者血液中提取出T細胞,然后使用基因剪刀來移除三個可能干擾T細胞攻擊癌癥或引起副作用的基因。研究人員先是移除T細胞的天然受體,以確保T細胞與癌細胞在正確部位結合,然后再編輯刪除稱為自然檢查點的PD-1基因,因為它有時會阻止T細胞攻擊癌細胞。至此,病人的T細胞被基因剪刀編輯完成。

在向患者體內回輸他們經過基因剪刀編輯的T細胞后,其體內的T細胞會迅速倍增,從1萬倍增加到10萬倍。血液檢測發現,3名患者體內經基因剪刀編輯過的T細胞都有了較大擴增并存活了下來。

遺憾的是,這3名病人都沒有顯示出療效,但是也沒有出現與治療相關的嚴重不良事件。斯塔德莫爾認為,他們用CRISPR基因剪刀的重點是首先確保該療法安全可行,之后才是追求療效。后續如果獲得美國食品與藥物管理局的批準,就要采用基因剪刀來直接剪除不同的癌癥基因,有效地治療癌癥。此后,研究人員還計劃再治療15名患者,并評估基因剪刀的安全性和效果。

中國研究用基因剪刀治療肺癌和食道癌

早在2017年3月至2018年1月,杭州市腫瘤醫院院長吳式琇團隊就進行了用CRISPR基因剪刀治療食管癌患者的臨床試驗。也是將患者血液中T細胞提取出來,再用基因剪刀敲除細胞中抑制免疫功能的PD-1基因,再回輸患者體內增殖,希望大量增殖的T細胞殺滅癌細胞。

吳式琇團隊招募了21名晚期食管鱗狀細胞癌患者進行臨床試驗治療,迄今已經有20人死亡(均死于癌癥),其中有13例食道癌病人是在經過手術、放療、化療等手段后,沒有任何其他治療選擇的情況下,自愿同意接受臨床試驗。如果不參與試驗,這些患者的生存期在3-6個月之間。

團隊收集患者外周血中的T細胞,并通過CRISPR基因編輯技術,在實驗室中敲除患者T細胞上抑制免疫功能的PD-1基因后,在體外進行細胞擴增。細胞達到一定量后,再將其輸回患者體內,希望它們大量增殖后能對腫瘤進行殺傷。每次輸注后4周評估反應。

結果顯示,這13位接受試驗的患者中,治療有效率達到40%,比同種適應癥下用PD-1藥物治療的效果高出一倍,病人只出現了輕微發燒和皮疹,沒有危及人體的重大副作用。但是,該試驗療法沒有對照組,并不能完全說明CRISPR基因剪刀治療食道癌的效果。

更早的2016年8月,四川大學華西醫院腫瘤學家盧鈾教授團隊也開啟了用CRISPR基因剪刀編輯T細胞,用以治療化療、放療以及其他療法無效的轉移性非小細胞肺癌患者(9人)的臨床試驗,但后來的效果沒有披露。看得出,美國斯塔德莫爾團隊與吳式琇團隊和盧鈾團隊采用的CRISPR基因剪刀療法都相似。

研究通過基因編輯獲取可供人移植的器官

器官移植是挽救人生命的一種重要技術,但是,限于供體器官的數量,很多病人在排隊等待器官之時去世。于是,人們把目光轉向了用動物器官來替代的方法,其中極為適合人的動物就是豬。雖然在分類上,豬是偶蹄目,人是靈長目,相差挺遠,但從體型、食性、代謝水平來看,豬和人比較接近。從“性能參數”上看,豬的一些器官與人類基本處于同一檔次。豬的心臟與人的心臟大小差不多,其管道分布和動力輸出也相似;人和豬的體溫同為36-37℃;人的心率為60-100次/分鐘,豬為55-60次/分鐘。

從這些因素看,豬是人體器官較為適合的替代品。但是,豬身上有許多病毒和抗原,可能引起移植免疫排異反應,并且可能導致人產生多種疾病。為此,需要用CRISPR基因剪刀來剪除或敲掉豬身上的病毒和抗原的基因,讓它們失去活性,就難以造成人的排異反應并且不會感染人。

過去發現,豬身上的豬內源性逆轉錄病毒有60多個。美國哈佛大學教授喬治·丘奇團隊在2016年就通過CRISPR基因剪刀讓60多個逆轉錄病毒基因拷貝失活(敲除),既降低了未來人的受者可能感染這些逆轉錄病毒的風險,同時又降低了這些病毒作為異種抗原觸發受者免疫系統對異體器官發起大規模免疫攻擊的概率。體外實驗驗證逆轉錄病毒的感染率只為原來的千分之一,基本解決了豬內源性逆轉錄病毒感染風險。

不過,僅僅解決逆轉錄病毒的抗原性和感染性還不夠,豬身上還有其他人所沒有的物質,可以引發強烈的免疫排異反應,如α-GAL糖分子。當帶有這種分子的豬器官植入人體后,人體的免疫系統會對其發起猛攻,幾分鐘內即可將移植器官摧毀,并致人死亡。因此,需要用CRISPR基因剪刀來敲除α-GAL基因,以消除隱患。

對此,各個國家的研究人員都在進行研究。2018年底德國研究人員報告說,他們把經過CRISPR基因剪刀編輯的豬心臟移植到狒狒體內,移植后狒狒最長存活時間達6個半月。2019年2月,巴西圣保羅大學生物科學研究所的研究人員也表示,他們確認了豬體內3個能引起人體排異反應的基因,并用CRISPR基因剪刀關閉了這些基因,有可能消除人體免疫系統對豬器官的排異。

延伸閱讀

基因剪刀治病還要克服許多困難

無論用CRISPR基因剪刀治療癌癥或其他疾病,還是培養器官供人移植,首先是要符合倫理。其次,要解決CRISPR基因剪刀的脫靶效應,因為也有相當多的研究表明,基因剪刀可能脫靶,把不該編輯的基因當作靶基因敲除,如此,就會事與愿違。

當然,在研究方向上,還需要進一步過渡到直接作用而非間接作用。例如,無論是中國還是美國研究人員,采用CRISPR基因剪刀只是針對人體內的T細胞,以敲除它們阻礙識別和攻擊癌細胞的分子,從而增強T細胞攻擊癌細胞的能力。但是,如果能采用CRISPR基因剪刀直接敲除癌細胞的基因,使其滅活,就能達到直接抗癌的作用。

利用基因剪刀治療重大疾病,對人類健康是巨大的福音,所有人都期待這一手段會在不久的將來獲得重大突破。

 
(文/小編)
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